[ n. 200/maio 2005 ]

Págs. 08/09

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:: REPORTAGEM DE CAPA::

Laboratório em pleno ar

Um desses entusiastas é Mário Sérgio Palma, docente do IB (Instituto de Biociências), do campus da UNESP de Rio Claro. Ele coordena uma linha de pesquisa que investiga o veneno e as teias de uma família de aranhas com o objetivo de obter drogas inéditas para o tratamento de epilepsia, depressão e hipertensão, além de inseticidas mais eficazes para as lavouras.

Os estudos identificaram uma série de novas substâncias, a partir da observação do uso dos venenos associados à captura de presas por esses animais. Num trabalho de 12 anos, em que foram percorridos mais de 20 países do Sudeste Asiático, América e ilhas do Pacífico Sul, Palma e seu colega japonês Terumi Nakajima obtiveram amostras de venenos de aranhas construtoras de teias aéreas da família Nephilinae, especificamente dos gêneros Nephila e Nephilengy.

Toda aranha produz teias, mas algumas usam esse tecido apenas para se abrigar e proteger seus ovos, saindo depois para caçar, enquanto as que tecem teias aéreas fazem delas praticamente o seu único hábitat, onde trabalham, se alimentam e reproduzem. Algumas das espécies dessa família conhecidas no Brasil são a maria-cascuda, a maria-bola e a aranha-da-teia-dourada.

O docente do Departamento de Biologia do IB revela que, das cerca de 300 substâncias contidas no veneno desses aracnídeos, a equipe voltou sua atenção para aquelas tradicionalmente ignoradas por outros especialistas. “Analisamos pequenas moléculas com níveis baixíssimos de concentração em cada aranha, mas muito potentes e de ação seletiva”, explica. Para isolar e examinar as estruturas moleculares dessas substâncias, Palma enfatiza que foi necessário o uso de técnicas e instrumentos complexos, como, por exemplo, aparelhos de ressonância nuclear.

Os resultados demonstraram o acerto da estratégia. Até recentemente, a ciência conhecia 19 moléculas produzidas por venenos dessa família de aranhas. Palma revela que, em maio, um artigo na revista Journal of Toxicology – Toxin Reviews apresentará 90 dessas substâncias elucidadas pelo grupo brasileiro.

Atualmente, os estudos reúnem recursos de aproximadamente R$ 300 mil, vindos do Programa Bioprospecta da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo), que estimula o uso da natureza na busca de novas drogas. A equipe também conta com a colaboração de pesquisadores da PUC do Rio Grande do Sul e da USP de São Paulo e de Ribeirão Preto. Desde o seu início, o projeto já gerou 15 trabalhos de mestrado, doutorado e artigos publicados em periódicos internacionais.

O primeiro grupo de moléculas estudado foram as acilpoliaminas, que envolvem um grande número de toxinas e são fabricadas pelos aracnídeos para causar paralisia nos insetos. Palma afirma que os pesquisadores chegaram a essas moléculas ao observar, durante a coleta desses animais, que as presas capturadas nas teias se debatiam com a glossa (a “língua”) para fora, além de apresentarem tremores nas patas e seguidas expansões e contrações do abdômen. “Esses sinais demonstravam neurotoxicidade, ou seja, eram resultado da ação de uma toxina”, lembra.

Segundo Palma, isso acontece devido à interferência das acilpoliaminas no receptor de glutamato dos insetos, que controla a transmissão de impulsos elétricos aos neurônios dos nervos periféricos. As toxinas bloqueiam esses estímulos, paralisando as presas. Nos seres humanos, receptores semelhantes se localizam no hipotálamo, região do cérebro que controla as emoções, a coordenação motora e a ansiedade. “É nessa área que se originam algumas das doenças degenerativas como síndrome de Parkinson, mal de Alzheimer e epilepsia”, diz o cientista.

Na etapa seguinte, foram feitos testes com as acilpoliaminas naturais e suas variantes sintéticas. Para isso, a equipe tentou reproduzir em laboratório o mesmo mecanismo de síntese que esses aracnídeos realizam, combinando apenas os blocos de moléculas já “aprovados” nos processos orgânicos desses animais.

O resultado foi a síntese de 109 diferentes estruturas químicas, das quais algumas foram associadas a drogas já utilizadas contra a epilepsia refratária – o tipo mais grave da doença, que pode causar várias crises de convulsão diárias. Para esses casos, o tratamento geralmente recomendado é a cirurgia para remoção do foco epiléptico – ou seja, os neurônios defeituosos. “O paciente deixa de ter as crises, mas o cérebro perde as funções relacionadas com a área removida”, adverte Palma.

Com a colaboração do neurocirurgião Jaderson Costa da Costa, do Instituto de Pesquisas Biomédicas do Hospital São Lucas, da PUC do Rio Grande do Sul, as drogas foram testadas em cérebros de ratos e camundongos com epilepsia refratária induzida. “Por meio cirúrgico, colocamos diferentes dosagens desses medicamentos na região afetada”, relata Costa. Em seguida, foi medida a escala das alterações dos impulsos elétricos, desde o momento em que a droga havia entrado em contato com as células. “Após dois minutos, os impulsos se tornaram esporádicos e, em cinco minutos, não houve mais sinais de epilepsia”, garante. O trabalho foi aceito no início do ano, para publicação na revista Brain Research.

O sucesso do primeiro experimento fez com que Palma e Costa aplicassem a droga no tecido do hipotálamo humano, retirado de pacientes portadores de epilepsia refratária grave. Os resultados foram os mesmos. “Agora vamos começar a pesquisa farmacêutica, ou seja, fazer mais modificações na estrutura e formulação da droga para que, ao ser ingerida, aja especificamente nos neurônios, sem causar danos a outras partes do organismo”, esclarece Palma.

Para conhecer com mais precisão a ação das toxinas no cérebro, foram também desenvolvidas pesquisas no ICB (Instituto de Ciências Biomédicas), da USP de São Paulo. “Inicialmente, conhecemos a estrutura química dessas neurotoxinas e, em seguida, identificamos os receptores envolvidos e as regiões do cérebro em que elas atuam”, informa o biomédico Jackson Bitencourt, coordenador dos estudos no ICB.

Já no caso do gênero Parawixia, os pesquisadores perceberam que as glândulas fiandeiras das aranhas, além de fibra de seda, produziam também gotículas oleosas que aderiam à teia de forma semelhante ao orvalho nas folhas. Dentro delas, foram identificadas toxinas, proteínas, lipídeos, peptídeos e ácidos graxos, substâncias que podem se transformar em inseticidas mais eficientes e drogas para terapia da hipertensão e depressão.

Algumas dessas substâncias são alcalóides, conhecidos como tetraidrobeta carbolinas (THBC). As THBC inibem uma enzima chamada monoaminoaxidase (MAO) que, no organismo humano, controla os níveis de serotonina, um neurotransmissor que dilata os vasos sanguíneos. “Nos seres humanos, os níveis elevados de serotonina produzem muita agitação e agressividade”, aponta Palma. “Se forem baixos, eles causam depressão.”

Para chegar até as teias, as THBC passam por uma curiosa cadeia alimentar na natureza. Popularmente usadas nos chás de rituais da seita Santo Daime, essas substâncias são encontradas na flor do cipó Banisteriopsis caapi e são extraídas por mariposas noturnas que as utilizam para provocar convulsões nos pássaros que as atacam. Ao devorar esses insetos, as aranhas “seqüestram” os princípios ativos das THBC, usando-as para paralisar e matar as presas.

Os pesquisadores observaram que as THBC são potentes inibidores da MAO, elevando os níveis de serotonina – uma descoberta que pode gerar novas drogas para algumas modalidades de depressão. “A próxima etapa é sintetizar e mudar as suas estruturas moleculares, para saber ao certo como elas podem agir em modelos animais”, acrescenta Palma.

Ainda nas teias, os pesquisadores descobriram algumas substâncias envolvidas na remoção da camada de cera protetora do corpo dos insetos. “Isso facilita a penetração das toxinas da teia no organismo das presas, causando um efeito tóxico mais rápido”, relata Palma. No ano passado, esse estudo foi publicado na revista européia Chemistry and Biodiversity.

O biólogo acredita que, com a retirada da proteção natural dos insetos, a utilização de inseticidas pode ser otimizada, diminuindo sua dispersão e, conseqüentemente, a poluição ambiental. O uso dessas substâncias em uma certa concentração está em processo de patente e pode integrar novas fórmulas de inseticidas. Segundo Palma, uma indústria suíça já demonstrou interesse pela descoberta.

Na mesma gotícula da teia, a equipe identificou e isolou compostos análogos da bradicinina, substância encontrada no corpo humano e em animais e destinada a reduzir a pressão arterial. “Presente na teia, ela tem a função de diminuir a pressão da hemolinfa (o sangue dos insetos) e deixa a presa flácida, sem força para escapar”, explica Palma. O biólogo ressalta que já foram feitos testes com camundongos, com resultados parecidos em termos de redução da pressão arterial – o que abre horizontes para estudos de medicamentos contra hipertensão.

Uma outra descoberta importante nas teias envolve um grupo de moléculas que formam vesículas – isto é, pequenas bolsas – e poderão servir como veículo de transporte de medicamentos diretamente para células-alvo, principalmente no caso da administração de quimioterápicos para portadores de câncer. “Geralmente esse tipo de medicamento provoca muitos efeitos colaterais por atingir também os tecidos sadios”, aponta Palma, que já se reuniu com médicos do Incor-SP para discutir a realização de testes com as moléculas.

Embora considere importantes as descobertas já obtidas sobre os venenos, Palma enfatiza que há um longo caminho a ser percorrido, antes que as substâncias se tornem medicamentos e produtos úteis para os seres humanos. “A única certeza é que há muito a ser descoberto no mundo ainda pouco conhecido desses aracnídeos”, afirma.

É preciso aprender com a natureza

Por trás de uma molécula, há sempre uma função específica, associada ao comportamento e à relação das espécies com seu ambiente. Para chegar às 109 drogas extraídas de componentes de venenos e teias, os pesquisadores do Departamento de Biologia do IB de Rio Claro tiveram que estudar como as aranhas se comportavam, para, então, aprofundar os estudos da química de suas toxinas e da fisiologia dos seus órgãos. “Olhar para a natureza e tirar dela algumas lições sempre foi a nossa preocupação”, diz o coordenador das pesquisas, Mário Palma.

Segundo o biólogo, no conteúdo do veneno das aranhas há propriedades que garantem que a maioria das presas não morra, mas permaneça paralisada. Essas características químicas se explicam porque algumas espécies do gênero Nephila podem viver até 12 meses e se alimentam duas ou três vezes por semana, geralmente de insetos voadores. “Sua estratégia é acumular alimento em épocas quentes do ano, para consumi-lo nos períodos de frio e de muita chuva, quando diminui drasticamente a disponibilidade de presas”, ressalta Palma.
Quando estão com fome, essas aranhas comem a presa na hora. Mas, se já estiverem saciadas, injetam o veneno paralisante e se alimentam mais tarde. Ao capturarem um inseto maior, elas cortam o fio da teia e liberam o animal menor. “Elas seguem a lei natural de não matar o que pode ser seu alimento no futuro”, comenta Palma.

Para conhecer a duração do efeito da substância paralisante, Palma monitorou por eletrocardiograma algumas das presas, durante três meses, sem que elas tivessem acordado. “Isso significa que os insetos podem ficar até mais tempo nesse estado letárgico, o que os cientistas chamam de ação irreversível”, esclarece.

De acordo com Palma, 70% dos extratos de venenos de aranhas Nephilinae colhidos em diferentes países têm o mesmo conteúdo. Os 30% restantes se diferenciam conforme as condições climáticas e biogeográficas de cada região. Esses aracnídeos costumam produzir mais toxinas de ação irreversível em locais onde o volume de presas varia muito em função do clima, como ocorre no Japão, na China e no Camboja, em que há chuvas contínuas durante pelo menos um mês e muito frio numa boa parte do ano.

Já as toxinas de ação reversível são mais comuns em espécies de climas mais amenos, como ocorre no Brasil, onde há maior quantidade de insetos. “As toxinas que produzem efeitos reversíveis apresentam estruturas neutras, ou seja, sem carga elétrica, enquanto aquelas de ação irreversível possuem estruturas ionizáveis, isto é, com carga elétrica”, explica o pesquisador.

As aranhas do gênero Parawixia vivem em colônias de até 1.500 indivíduos, onde praticamente não há solteiros. Os casais e jovens passam a noite tecendo e caçando. Nos primeiros raios de sol, comem as teias para reciclar os aminoácidos, voltando a tecê-las na noite seguinte. “Essas espécies, embora tenham uma vida curta, vivem muito intensamente”, comenta o pesquisador.
Essas aranhas são conhecidas por produzir “teias dependentes”, que associam o trabalho de vários indivíduos, numa extensão que pode chegar até a 50 m2. No Brasil, elas são encontradas em grande quantidade na região do serrado e na Amazônia. Vivem geralmente três meses, entre outubro e março, deixando os ovos que oito meses depois darão origem a um novo ciclo de vida.

Julio Zanella